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Cell：我國科學家神經(jīng)干細胞研究重要突破
瀏覽數(shù)：5273 發(fā)表于：2015-06-12
5月21日，國際著名學術期刊《Cell》在線發(fā)表了同濟大學附屬同濟醫(yī)院干細胞臨床醫(yī)學轉化中心、同濟大學醫(yī)學院再生醫(yī)學系孫毅教授和李思光教授為共同通訊作者，羅玉萍教授、Volkan Coskun、梁愛斌教授、俞玨華、程黎明教授等為共同第一作者的研究論文“Single-cell transcriptome analyses reveal signals to activate dormant neural stem cells in the ependyma”。該論文采用單細胞轉錄組技術首次揭示了室管膜靜息態(tài)神經(jīng)干細胞激活的信號途徑。自然《Nature》雜志也將以“Signals to activate dormant neural stem cells identified”為題對此進行亮點介紹。該論文為同濟醫(yī)院干細胞研究團隊繼2013年在《Nature》雜志發(fā)表論文后又一重要成果，該成果也是同濟大學校長裴鋼院士倡導的現(xiàn)代轉化醫(yī)學新模式下的重大創(chuàng)新成果，基礎研究與臨床醫(yī)學緊密結合， 瞄準臨床醫(yī)學領域神經(jīng)再生難點的關鍵科學問題，采用單細胞轉錄組技術首次揭示了成體中樞神經(jīng)系統(tǒng)室管膜靜息態(tài)神經(jīng)干細胞激活的信號途徑。其主要創(chuàng)新意義有兩方面。
創(chuàng)新意義之一：首次揭示中樞神經(jīng)室管膜靜息態(tài)神經(jīng)干細胞激活的信號途徑，為人類攻克神經(jīng)系統(tǒng)損傷與退變等打下重要理論基礎 神經(jīng)干細胞是神經(jīng)系統(tǒng)中的一類具有自我更新能力，能夠分化產(chǎn)生神經(jīng)組織中不同細胞類型的細胞。大量研究表明，哺乳動物中的成體神經(jīng)發(fā)生貫穿整個生命過程，對于神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、神經(jīng)組織穩(wěn)態(tài)的維持和損傷的修復起著重要的作用。神經(jīng)干細胞的功能失調與許多神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關。
由于成體神經(jīng)干細胞數(shù)量稀少，所處環(huán)境復雜，使得在體識別、解析成體神經(jīng)干細胞的分子特征及示蹤成體干細胞的分化譜系面臨巨大的挑戰(zhàn)。該項研究采用單細胞轉錄組分析技術和權重基因共表達網(wǎng)絡分析技術（WGCNA）研究成年小鼠前腦神經(jīng)發(fā)生區(qū)的神經(jīng)干細胞，揭示了室管膜區(qū)靜息態(tài)神經(jīng)干細胞、激活態(tài)神經(jīng)干細胞及不同分化階段神經(jīng)細胞的表達譜特征，解析了神經(jīng)干細胞激活的信號途徑，發(fā)現(xiàn)VEGF信號通路參與了靜息態(tài)神經(jīng)干細胞的激活，這些研究成果為闡明哺乳動物成體神經(jīng)發(fā)生的機制奠定了基礎。
迄今的研究表明，成體神經(jīng)發(fā)生主要存在于腦內兩個狹小的區(qū)域：側腦室的室管膜下區(qū)（SVZ）和海馬齒狀回顆粒下區(qū)（SGZ）。本研究發(fā)現(xiàn)，除上述干細胞集中分布區(qū)外，整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)室管膜區(qū)域也存在豐富的神經(jīng)干細胞。VEGF和bFGF可以促進這些神經(jīng)干細胞的譜系分化和遷移，從而有可能促進神經(jīng)系統(tǒng)的再生與修復。這些研究成果為基于內源性神經(jīng)干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病及神經(jīng)損傷提供了新的科學依據(jù)。
創(chuàng)新意義之二：首次成功采用單細胞轉錄組技術測序與分析單個體細胞，為臨床細胞治療等精準醫(yī)學構建了必要技術體系
該論文在本團隊2013年在《Nature》文章中采用單細胞轉錄組分析人類早期胚胎發(fā)育 （約430pg 總RNA／卵母細胞）的基礎之上，對單細胞轉錄組分析的一些關鍵技術問題做了進一步的革新， 挑戰(zhàn)了單個體細胞RNA總量小（約10pg total RNA) 而難于進行有效RNA測序的極限。 與之前的發(fā)表的工作不同，本研究做了RNA測序可重復性, 檢測飽和度，及必要測序深度的考量。 該項成果及技術進步對單細胞RNA測序這個新興技術在未來細胞生物學轉化及應用于臨床精準醫(yī)學，包括腦科學研究、干細胞研究及腫瘤生物學等有至關重要的意義。
本研究得到科技部973項目、科技部國際合作項目、國家自然科學基金委的基金資助。
由于創(chuàng)傷等原因，人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元可能受損、壞死或丟失。一旦出現(xiàn)這種情況，神經(jīng)元將不能再生，中樞神經(jīng)系統(tǒng)或永遠喪失功能。有沒有另外一條通道，可以讓我們找回“迷失”的神經(jīng)元？全球很多科學家正在投身這一研究。北京時間昨天凌晨，國際著名學術期刊《Cell》在線發(fā)表了同濟大學附屬同濟醫(yī)院干細胞臨床醫(yī)學轉化中心等研究團隊的最新研究報告。在報告中，上海醫(yī)學科學家首次在人腦的“第四腦室”找到了鮮為人知的神經(jīng)干細胞。這一研究成果被認為在神經(jīng)退行性病變和神經(jīng)損傷的治療中具有里程碑的重要意義。
在此次由同濟醫(yī)院干細胞臨床醫(yī)學轉化中心、同濟大學醫(yī)學院再生醫(yī)學系孫毅教授和李思光教授為共同通訊作者、羅玉萍等為第一作者的相關研究論文中，專家指出，神經(jīng)元就像跟隨我們一輩子的“朋友”，假如受損就會不可逆的壞死或者丟失。現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展至今，仍然無法讓神經(jīng)細胞再生。因此諸如脊髓損傷后導致的截癱、腦中風后遺留的軀體運動和感覺功能障礙等，在臨床治療中都不能發(fā)生根本性逆轉。目前所有的治療，也只能是基于延緩疾病的進展及恢復尚未完全壞死的神經(jīng)細胞的功能。不過，孫毅說，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)還存在著一個“湖泊”，“湖泊”的邊上悄悄地孕育著再生的種子———神經(jīng)干細胞。神經(jīng)干細胞具有分裂潛能和自我更新能力，但它們在通常情況下處于靜息的“睡眠”狀態(tài)。當機體接收到損傷信號后，神經(jīng)干細胞會被激活。然而，受傷激活后的干細胞并不能還原恢復一個原來的神經(jīng)元給我們，而是朝著膠質細胞的方向分化，形成瘢痕。“一旦膠質瘢痕形成，中樞神經(jīng)功能會永久喪失。”孫教授說。
有沒有另外一個不為人知的地方，還暗藏著可能被“拯救”的神經(jīng)細胞？目前全球有很多科學家都在苦苦尋覓。孫毅團隊則搶先在一個叫作“第四腦室”的地方發(fā)現(xiàn)了線索———那里的室管膜區(qū)域也存在豐富的神經(jīng)干細胞。孫毅說，中樞神經(jīng)損傷再生的一個新思路是重建新生神經(jīng)網(wǎng)絡，讓干細胞還原成神經(jīng)元而非膠質瘢痕。為了進一步探尋這一區(qū)域干細胞被激活的信號途徑，團隊創(chuàng)新性地采用了單細胞轉錄分析技術，即給每一個細胞安上全息“身份證”，以逐一開展精準觀察和檢測。
中國每年由于大腦和脊髓損傷導致的癱瘓、二便失禁、失語等后遺癥者大約為200萬人，這些患者生活不能自理，給家庭帶來不幸，給社會造成巨大損失。澎湃新聞（www.thepaper.cn）近日從同濟大學醫(yī)學院獲悉，該學院再生醫(yī)學系孫毅教授團隊的一項新研究，或能幫助中風、帕金森患者以及上述這個龐大的不幸人群減少痛苦。
發(fā)現(xiàn)豐富的神經(jīng)干細胞 澎湃新聞從同濟大學附屬同濟醫(yī)院獲悉，5月22日凌晨，國際著名學術期刊《Cell》在線發(fā)表了由上海市同濟醫(yī)院干細胞臨床醫(yī)學轉化中心、同濟大學醫(yī)學院再生醫(yī)學系孫毅教授和李思光教授為共同通訊作者，羅玉萍等為第一作者的相關研究論文。
該研究團隊首次在一個被稱之為“第四腦室室管膜”的區(qū)域內，發(fā)現(xiàn)存在有豐富的、以前“不為人知”的神經(jīng)干細胞。該發(fā)現(xiàn)將拓展人們對腦中風等神經(jīng)損傷以及老年癡呆等神經(jīng)退行性疾病中如何運用干細胞修復神經(jīng)細胞的認識，為利用干細胞技術尋找新的、有效的治療手段打下了重要理論基礎，為臨床細胞治療等精準醫(yī)學構建了必要的技術體系。
身患帕金森綜合征的前拳王阿里，因頸椎骨折而高位截癱的前體操名將桑蘭，他們的共同點，是神經(jīng)系統(tǒng)的細胞出現(xiàn)了不可逆轉的壞死。
“人體內的神經(jīng)細胞和心肌細胞、骨骼肌細胞一樣屬于永久細胞，即不可再生細胞。現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展至今，都無法讓神經(jīng)細胞再生。”孫毅進一步指出，如脊髓損傷后導致的截癱、腦中風后遺留的軀體運動和感覺功能障礙等，由于神經(jīng)細胞的不可再生性而使疾病對人體的損害不可逆轉。目前的治療手段也只能是基于延緩疾病的進展和恢復尚未完全壞死的神經(jīng)細胞的功能。
神經(jīng)干細胞是一類具有分裂潛能和自更新能力的母細胞，具有分化為神經(jīng)元、星形膠質細胞和少突膠質細胞的能力。研究表明，成體神經(jīng)干細胞主要存在于腦內兩個狹小的區(qū)域：側腦室的室管膜下區(qū)和海馬齒狀回顆粒下區(qū)，數(shù)量非常稀少。孫毅教授團隊發(fā)現(xiàn)，除上述區(qū)域外，在第四腦室的室管膜區(qū)域、整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)室管膜、脊髓中間管膜上也存在豐富的神經(jīng)干細胞，這無疑是一個重大的好消息。
治療神經(jīng)損傷的新途徑
由于成體神經(jīng)干細胞數(shù)量稀少，所處環(huán)境復雜，使得識別、解析成體神經(jīng)干細胞的分子特征及分化譜系面臨巨大的挑戰(zhàn)。他們經(jīng)過潛心鉆研，創(chuàng)新性地采用單細胞轉錄組分析技術和權重基因共表達網(wǎng)絡分析技術使檢測精細到單個細胞水平，解析了神經(jīng)干細胞激活的信號途徑，發(fā)現(xiàn)參與靜息態(tài)神經(jīng)干細胞激活的奧秘，這些研究成果為闡明哺乳動物成體神經(jīng)發(fā)生的機制奠定了基礎。
根據(jù)他們的研究結論，在靈長類動物實驗中，再次驗證了對激活靜息態(tài)神經(jīng)干細胞，并通過相應手段的干預，可以促進神經(jīng)干細胞的譜系分化和遷移。
孫毅教授表示：“找到了激活靜息態(tài)神經(jīng)干細胞的途徑，同時通過調節(jié)機體內環(huán)境，使神經(jīng)干細胞朝著神經(jīng)元的方向分化，將對神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病及神經(jīng)損傷的治療提供新的途徑，這將是我們下一步的研究重點。盡管臨床轉化之路需要長期的過程，但我們對未來充滿希望。”
文章轉載自《中國生物技術信息網(wǎng)》http://www.biotech.org.cn/information/133074
